Serial opowiada historię Michaela Scofielda - brata Lincolna Burrowsa oskarżonego o zabójstwo brata wiceprezydenta i skazanego na karę śmierci w więzieniu stanowym Fox River. Scolfield przekonany o niewinności brata - pomimo jednoznacznych dowodów wskazujących na Burrowsa - postanawia dostać się do więzienia i uwolnić go. Nikt jednak nie spodziewa się, że Michael wcześniej projektował plany więzienia. Z wytatuowanym na ciele planem więzienia pod postacią nic nie znaczącej grafiki oraz ze ściśle sprecyzowanym planem Scofield dokonuje napadu na bank, po którym dostaje się do więzienia. Z każdym odcinkiem poznajemy geniusz Michaela a wraz z nim kolejne elementy układanki wielkiej ucieczki.